Samandağ, Türkiye'nin en eski yerleşim yerlerinden biri olup M.Ö. XVII. yüzyılın sonlarına kadar Mısır hâkimiyetinde kalmış, bu tarihten itibaren sırasıyla Hitit, Asur, Babil, Pers ve Makedonların egemenliği altına girmiştir. M.Ö. 323 yılında Makedon kralı Büyük İskender öldükten sonra fethettiği tüm topraklar komutanları arasında bölüştürülmüş ve M.Ö. 301 yılında yapılan Ipsus savaşında Antigonus'u yenen Seleucus Nicator, Musa Dağı eteklerinde deniz kıyısına uzanan bir alanda Seleucia Pieria (Samandağ) şehrini bir liman şehri olarak kurmuştur. Seleucia Piera, Selefkos İmparatorluğunun ilk başkenti olmuş fakat daha sonra Seleucos Nicator şehri denizden gelebilecek saldırılara karşı güvenli bulmayıp, babasının ve oğlunun adını verdiği Antakya(Antioch) şehrini M.Ö. 285 yılında kurarak imparatorluğun yeni başkenti yapmıştır.  Bu tarihten sonra Samandağ imparatorluğun manevi başkenti olmaya devam etmiş ve ölen tüm krallar Seleucia Piera'da yapılan Kral mezarlarına gömülmüştür.