Doktor Watson Sherlock Holmes'ün maceralarını kaleme almaya devam ederken arkadaşının geçmişi ve ailesi hakkında yeni bilgiler ediniyor. Kayıp bir yarış atı kaçırılan bir tercüman başı belaya giren dostlar ve uluslararası öneme sahip bir antlaşmaya dair vakaları araştıran Sherlock Holmes suç dehâsı başdüşmanıyla kıyasıya bir mücadeleye girişiyor. Suçların Napolyon'u Profesör James Moriarty tüm Londra'yı kapsayan organize örgütünü çökertmeye çalışan dedektifi bu gayesinden vazgeçirmeye çalışsa da meşhur çekişme nihayetinde onları Reichenbach Şelalesi'nin kıyısına kadar götüren bir ölüm kalım meselesine dönüşüyor.

"Adam bütün Londra'ya hâkim ama kimse adını duymamış. İşte bu onu suçlarda zirveye taşıyor. Watson eğer Profesör Moriarty gibi bir adamın Londra'nın sokaklarında dolaşmasına göz yumsaydım sandalyemde rahat oturamazdım."