Suriye Bölgesi stratejik bir konuma sahip olması sebebiyle eski çağlardan bu yana uğruna savaşların yapıldığı bir coğrafya olmuştur. Suriye eski ticaret yollarının merkezinde yer alması nedeniyle asırlar boyu birçok medeniyet ve inancın odağı olmuştur. Antik dönemlerde Suriye coğrafyasını kontrol etmek bütün bölgeye hâkim olmak anlamına geldiğinden dolayı söz konusu yerin birçok imparatorluk ve krallık tarafından istila edilmesi kaçınılmaz olmuştur. Büyük İskender MÖ 333 yılında bölgeye geldiğinde Suriye'nin kontrol edilmesine büyük önem vermiştir. Zira Suriye topraklarını Parthlarla ve uzak doğuda yaptığı savaşlarda güvenli bir geçiş noktası olarak kullanmıştır.

Büyük İskender'in ölümünden sonra yanında görev yapan Makedon generaller arasında art arda patlak veren savaşlar yaklaşık 51 yıl sürmüştür.  Büyük İskender'in ölümünün üzerinden çok geçmeden fethettiği geniş topraklar kendisine yakın birkaç üst düzey generalin kontrolüne geçmiştir. Bu generaller sanki Büyük İskender'in meşru varisi gibi birbirlerine üstünlük taslamışlardır. MÖ 323 yılında Büyük İskender'in Babylonia'da hayatını kaybetmesinin ardından generalleri Makedonya İmparatorluğu'nu paylaşmak üzere Babylonia'da (Babil) bir toplantı düzenlemişlerdir. Babylonia Toplantısının ardından gelen Diadochlar Dönem savaşlar ittifaklar ve suikastların yaşandığı kanlı bir süreç olmuştur. MÖ 280 yılına gelindiğinde Mısır'da Ptolemaioslar Suriye'de Seleukoslar ve Makedonya'da Antigonoslar olmak üzere üç büyük Hellenistik krallık ortaya çıkmıştır.

Seleukos Krallığı (MÖ 31264) Büyük İskender'in ölümünden sonra ortaya çıkan üç Makedon krallıktan en büyüğüdür. Bu krallık; Büyük İskender sonrası hüküm sürmüş olan I. Seleukos Nikator tarafından önceki Akhaemenid İmparatorluğu'nun altyapısı üzerine inşa edilmiştir. MÖ 301 yılında yaşanan İpsos Savaşı'ndan sonra Suriye bölgesi I. Seleukos'un idaresine geçmiş ve krallığın başkenti Mezopotamya'daki Seleukeia Tigris'ten Suriye'de yeni kurulan Antiocheia'ya taşınmıştır. Bu dönemde Krallık toprakları etnik kültürel dini ve politik açıdan zenginlikleri ile karakterize olarak devasa bir coğrafyaya yayılmıştır.

Kral III. Antiochos döneminde Seleukos Krallığı Pamir Dağları'ndan Ege Denizi'ne kadarki geniş bir alana hükmetmiştir. Ancak Mısır ile yapılan Suriye Savaşları ve ardından Roma ile Kral III. Antiochos arasında yaşanan Magnesia Savaşı sonrası imzalanan Apameia antlaşması Seleukos Krallığı'nın Suriye bölgesine sıkışmasına neden olmuştur. IV. Antiochos döneminde yaşanan Yahudi isyanları Seleukos Devleti'ni iyice yıpratmıştır. MÖ 150 yılından itibaren hanedanlar arasında yapılan taht savaşları neticesinde krallık hızla küçülmeye başlamıştır. Seleukos Krallığı'nın topraklarının birçoğu MÖ 64 senesinde Romalı General Pompeius Magnus tarafından ele geçirilinceye kadar Romalılar ve Parthlar tarafından dolaylı olarak yönetilmiştir.